三、肿瘤抑制基因 《医学遗传学基础》

三、肿瘤抑制基因

抑制基因又称为抑基因或抗基因(anti-oncogenes)。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。当两个等位都因突变或缺失而丧失功能,即处于纯合失活状态时,细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。视网膜母细胞的Rb基因就是一个典型的例子。遗传型视网膜母细胞患者出生时Rb基因的一个等位基因由于生殖细胞突变而丧失功能,出生后如视网膜母细胞中另一个等位基因发生了体细胞突变,这个细胞就会转化为肿细胞。现今在不少的肿均已证实了相应的抑制基因的存在、缺失及其在肿发病中的作用(表9-3)。这些肿在临床上都呈染色体显性遗传方式,但从基因水平上看,它们都是隐性的,因两个等位基因均有突变才能使细胞恶性转化。

视网膜母细胞(Rb)基因定位于13号染色体1区4带,全长约200kb,有27个外显子,编码924个氨基酸的核磷蛋白(Rb蛋白),分子量为110kb,具有抑制肿细胞增殖生长的作用。Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞,而且还见于骨肉、小细胞肺、乳腺等肿中。

表9-3 肿抑制基因及其产物

抑制基因 染色体定位 基因产物及其功能 基因异常引起的肿
遗传型 散发型
Rb1 13q14 p110细胞周期调节 视网膜母细胞 小细胞肺
WT1 11p13 锌脂蛋白,结合DNA Willm
p53 17p13.1 p53,细胞周期调节 Li-Frameni综合征 ,乳腺
NF1 17p11.2 GTP酶活化蛋白 神经纤维病,Ⅰ型
DCC 18q21 参与细胞表面作用 未知 结肠直
APC 5q21   家族性腺息肉  
MCC 5q21-22   家族性腺息肉  

如果抑基因的纯合型丢失是基因缺失的结果,可以通过比较正常组织与组织有关DNA片段的杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)来证实。例如,正常组织的DNA等位片段与特定内切酶和特定的探针杂交后证明是杂合的,而组织的等位片段经证明是纯合的,表明抑基因发生了杂合丢失。

然而并非所有的抑基因都必需有两个等位基因的丧失才导致肿发生。现知APC基因在这一过程中作用。同图可见,在肿发生发展的过程中既有肿抑制基因的丢失,也有基因的活化,而且不止一种。如结肠发生的过程中,就有多个基因的异常,其中包括ras基因和p53、APC和MCC等几个抑基因。这些改变中任何一种基因异常如果是遗传的,这就构成了肿的家族性易感性的基础。

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图9-8 结肠发生的各个阶段和肿相关基因的异常

恶性肿的转移是一个复杂的过程,包括细胞由原发肿脱落,进入细胞外基质和血管或淋巴管,并在远处适宜的组织中生长。近年来的研究发现,存在着促进转移的转移基因(metastatic genes)和抑制转移的基因(metastasissuppressor genes)。

1.转移基因 一些编码细胞表面受体的基因可能和细胞的转移有关。例如整合素(integrins)是一类细胞表面粘合受体,能识别细胞基质中的粘附蛋白,起着固定细胞抑制其迁移的作用。可以设想,这些受体基因的突变和失去功能将有利于细胞的转移。

细胞的浸润能力与其分泌的能降解基质的蛋白有关,已知内糖苷酶和Ⅳ型胶原酶能降解基底膜中的相应成分,增加细胞侵袭基底膜的能力。

最后,用许多基因ras、fos、mos、src,或突变了的肿抑制基因如p53基因的片段转染培养中的细胞,都可提高这些细胞的浸润和转移能力。

2.转移抑制基因 一些基因编码的蛋白酶能够直接或间接地抑制具有促进转移的蛋白。例如金属蛋白组织抑制因子基因(TIMP)编码一种糖蛋白,能与转移密切有关的胶原酶结合,降低细胞的侵袭和转移能力。

在人和小鼠中已发现nm23基因的表达与乳腺等肿的转移密切相关。nm23基因编码一个17kd的蛋白质,基因在转移的乳腺中表达高,而在无转移的肿中表达低,表明nm23是一个肿转移抑制基因。至于它如何抑制肿转移还有待阐明。

除了肿细胞外,受体细胞的一些基因在转移灶生成中也具有一定意义。由此可见转移基因、转移抑制基因与宿主有关基因在表达最终决定于肿细胞的转移。

综上所述,肿的发生发展是一个复杂的生物学过程,它是细胞遗传物质异常的结果,同时也涉及机体的内环境中的各种因素,包括机体的免疫能力、各种生长因子和生物活性物质,而它们都是基因表达的结果,其中基因与抑基因的异常起着关键的作用。

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